xyqiuwf 发表于 2014-2-19 14:32:02

“药物基因组学与个体化给药”一点粗浅看法

这是最近应《临床合理用药杂志》约稿,写的一篇豆腐块文章,谈了目前我对药物基因组学的一点粗浅的看法,与同行们共享,欢迎讨论、批评指正。
药物基因组学与个体化给药 临床医学中,最常见的现象之一就是不同的病人对同一种药物有不同的反应,这一直是困扰临床用药的大问题。药物效应除受到疾病轻重程度、药物相互作用、年龄、肝肾功能、并发症、营养状况等因素影响之外,患者的遗传因素亦起着决定性的作用。药物基因组学(Pharmacogenomics)正是研究基因如何影响药物效应的学科,是药理学与基因组学相结合的一门相对新兴的学科,是基因组计划的分支。药物基因组学作为功能基因组学在医药学中的直接应用,主要研究影响药物代谢动力学和药物效应动力学个体差异的基因特性,阐明药物代谢、药物转运和药物靶分子的相关基因的多态性与药物效应与不良反应之间的关系,研究不同患者对药物不同反应的遗传基础。基因变异可以发生在药动学相关基因,亦可以发生在药效学相关基因。变异可能发生在基因水平,或发生在转录、翻译等水平。遗传多态性是药物基因组学的基础。单核苷酸多态性(SNPs)是指同一位点的不同等位基因之间个别核苷酸的差异,或只有小的插入、缺失等。SNPs主要从两个方面导致人类个体的多样性。一是编码区SNP,它可以改变基因的编码,使得基因表达的蛋白质中某些氨基酸发生变化而影响其功能;二是调节区SNP,影响基因的表达和调控,使基因的表达量产生变化。过去大量遗传药理学关联研究集中在编码基因中的单核苷酸多态性与药动学和药效学之间,很少涉及到非编码基因。近年来研究发现,一些非编码RNA(如microRNA),DNA和组蛋白的共价修饰,围绕核小体的DNA包装,染色质折叠等非DNA序列的变异亦与药物反应间的个体差异有关。药物基因组学的研究不以发现新的基因、探明疾病的发生机制、预见发病风险及诊断疾病为目的,而是研究遗传因素对药物效应的影响,确定药物作用的靶点,研究从表型到基因型的药物反应的个体多样性。药物基因组学研究的目的在于促进药物的合理使用,以最大限度的发挥药物效应和降低不良反应。既往的药物治疗方式是“千人一药、千人一量”,治疗药物监测开辟了个体化给药的先河。但是传统的个体化给药方案的制定是依据药代学原理和患者生理指标参数,通过公式计算,逐步调整药物剂量和给药间隔,从而制定个体化的治疗方案,这种方法对于血药浓度与药效一致时是适用的,但并不适用于以上二者不一致的情况。临床上还会出现诊断相同、一般情况类似、用药相同且血药浓度都在有效范围内,但疗效却相差甚远的情况。这些现象用常规的治疗药物监测无法解释。这时,就要从药物基因组学的角度来考虑,这种情况是可能是患者药物效应相关基因的差异造成的。通过对患者进行基因检测,明确基因的变异,可以确定患者服用某种药品是否安全、有效,需要的合适剂量,开出合适的“基因处方”,以使患者得到最佳的治疗效果,从而达到真正“用药个体化”的目的。在过去的10多年来,药物基因组学得到蓬勃的发展,相关研究见诸于国内外著名期刊上。关于药物基因组的研究,涉及到肿瘤药物、心血管药物及免疫抑制剂等多个治疗领域。目前FDA已经批准或修订158种药物说明书,建议检测基因型,以提高药物使用的有效性和安全性。关于个体化药物治疗的基因诊断芯片已经开始起步,包括Roche与Affymetrix公司推出指导个体化用药的基因诊断芯片,我国中南大学临床药理研究所周宏灏教授研制的高血压个体化药物治疗基因型诊断产品,等等。但相对于对药物基因组学的科学研究,其临床应用尚处于初期。药物基因组学在目前尚有其局限性。首先并非所有药物均受基因多态性影响,而且目前各制药公司也正致力于研发不需要进行基因检测的药物;其次,药物在体内往往受到多种药物代谢酶和转运子的影响,而且每一种基因的往往有多个多态性位点,药物的效应受到多个基因的调控,许多环境、生理和病理因素和其它非遗传因素带来的剂量与治疗浓度范围的个体差异,遗传因素仅仅是影响药物效应众多因素的其中之一。再次,基因检测对临床预后的影响,需要随机对照临床研究来证实,但临床对照研究除非有制药公司赞助,否则很难进行。不过基因检测在临床上的应用,我们遵循“非劣效原则”,即只要基因检测在临床上不比非基因检测处方有害,就可以使用,但是前提是基因检测的费用较低。其他受限因素包括:临床医生对基因检测的熟悉程度及结果的解释能力不够,基因检测的临床滞后性,检测费用,医生及患者对基因检测的信任度等都影响了基因检测在临床的开展。另外:由于基因检测不同于血常规、血糖等常规检测项目,某个基因检测对患者来说只需要一次,因此限制了商业公司进行基因检测开发的动力。尽管目前药物基因组学的应用受到一些阻碍,但相信在不远的将来,随着对基因与药物效应关系的深入了解;基因检测方法的改善,设备费用显著降低,测序时间大幅缩短;多因素和多基因决定的药物效应的系统生物学方法和模型的广泛应用,药物基因组学作为一种改善药物安全性和有效性的重要手段将被更多的医生和患者所接受,在药物的选择与剂量调整方面,逐步得到应用和推广,成为未来医学的基石。

lxg197765 发表于 2014-2-21 10:04:12

学习了,希望多些药物基因组学指导临床用药的具体研究和成果,早日发挥其改善临床治疗的作用。

虎步龙行 发表于 2014-2-25 14:39:28

我从事精神科药物的TDM工作,也一直关注相对应的精神科领域的“个体化医疗的分子诊断”信息,如有相关资料,敬请各位不吝赐教。谢谢!

xyqiuwf 发表于 2014-3-13 21:46:23

lxg197765 发表于 2014-2-21 10:04 static/image/common/back.gif
学习了,希望多些药物基因组学指导临床用药的具体研究和成果,早日发挥其改善临床治疗的作用。 ...

PG应用在临床,可能还有蛮远的路要走。目前可能在肿瘤药物方面应用较好。其他,包括华法令都有很多争议。

stam_666 发表于 2017-10-19 17:42:19

学习了,药学工作者还需继续努力
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